Licences pharmaceutiques en États-Unis

Aux États-Unis, la conformité des activités pharmaceutiques est déterminée en fonction de l’activité, du produit et du lieu ; il n’existe pas de licence nationale unique. La délivrance au détail relève principalement du régime d’agrément des pharmacies de l’État où l’activité est exercée ; la vente en gros de médicaments sur ordonnance et la logistique tierce doivent respecter à la fois les exigences d’agrément des États et le cadre DSCSA applicable aux partenaires commerciaux autorisés ; la fabrication, le reconditionnement ou le réétiquetage déclenchent quant à eux des obligations fédérales, notamment l’enregistrement des entreprises auprès de la FDA, le référencement des médicaments et le respect des CGMP.

Les exigences relatives aux investisseurs étrangers, à la forme sociale, au capital minimum, à la superficie et à la présence d’une entité locale ne peuvent pas être résumées dans le présent document comme des règles nationales uniformes. Elles doivent être vérifiées une à une en fonction de l’État visé, de la structure de propriété réelle, de la livraison ou non aux patients de cet État, de la détention éventuelle de substances contrôlées et de la catégorie de produits concernée. Le fait que la Californie recueille des informations sur la propriété, les finances et le contrôle de gestion dans les demandes de pharmacie ne constitue qu’un exemple propre à cet État et ne peut être généralisé à l’ensemble des États-Unis.

— Cartographier d’abord les flux de l’activité : fabrication/reconditionnement, importation, entreposage et logistique, vente en gros, livraison en ligne et délivrance en pharmacie ; déterminer l’État et l’entité concernés pour chaque activité.

— Traiter séparément l’enregistrement et le référencement auprès de la FDA, l’autorisation de mise sur le marché des produits, les licences d’établissement des États, les autorisations professionnelles individuelles et l’enregistrement auprès de la DEA.

Les missions de la FDA comprennent l’enregistrement et le référencement des entreprises pharmaceutiques, les demandes d’autorisation de mise sur le marché des produits, le contrôle des importations, les CGMP et la sécurité de la chaîne d’approvisionnement au titre de la DSCSA. La base de données d’enregistrement des entreprises de la FDA est distincte de la base de données des rapports annuels des grossistes et des prestataires logistiques tiers (3PL) ; la première ne comprend pas les grossistes et les 3PL, et les déclarations figurant dans la seconde ne constituent ni une approbation de la FDA ni une conclusion de conformité.

La DEA est chargée de l’enregistrement relatif aux substances contrôlées. Les conseils de pharmacie ou d’autres autorités compétentes des États délivrent les licences des pharmacies, des grossistes et des personnes concernées au niveau de l’État. En Californie, par exemple, les changements de responsables et d’installations des pharmacies, des grossistes et des 3PL sont traités selon les procédures du conseil de l’État ; les exigences des autres États doivent être vérifiées séparément.

— Vérifier séparément les licences et enregistrements délivrés par la FDA, la DEA et les autorités des États.

La licence d’établissement d’une pharmacie de détail ne remplace pas l’enregistrement d’une entreprise pharmaceutique auprès de la FDA ; il convient de vérifier les exigences auprès du conseil de pharmacie de l’État où l’activité est envisagée ou de l’autorité désignée compétente. L’exemple de la Californie montre que le conseil peut délivrer des licences de pharmacie à des personnes physiques, des sociétés de personnes, des sociétés par actions, des sociétés à responsabilité limitée et d’autres entités, et examiner, dans le cadre des demandes, les informations relatives à la propriété, aux finances, aux bénéficiaires effectifs et aux personnes exerçant le contrôle de gestion ; chaque pharmacie doit avoir un PIC chargé de ses activités quotidiennes. Cette portée d’examen ne constitue pas un seuil uniforme à l’échelle nationale.

Une pharmacie située hors de l’État qui expédie, transporte ou livre des médicaments sur ordonnance à des résidents de Californie doit également détenir une licence en cours de validité dans son État d’origine ainsi qu’une licence californienne de pharmacie non résidente. Cet exemple montre que, pour le commerce électronique interétatique ou la livraison, la licence de pharmacie de l’État d’origine ne suffit pas à déterminer les exigences applicables ; pour chaque projet, il faut vérifier les règles relatives à l’État de résidence des patients, au lieu de délivrance et au modèle logistique.

— Distinguer la délivrance aux patients de la vente en gros à des clients autorisés et vérifier les licences en fonction de l’État de destination des patients.

La DSCSA établit un cadre d’identification et de traçabilité électronique au niveau de l’emballage pour certains médicaments sur ordonnance et impose aux fabricants, reconditionneurs, grossistes et dispensateurs concernés de satisfaire aux exigences applicables aux partenaires commerciaux autorisés. La FDA demande de vérifier, sur le site d’agrément de l’État où l’activité est exercée, la validité de la licence du grossiste ou du 3PL, et de vérifier également que celui-ci a soumis un rapport annuel dans la base de données de la FDA.

Dans l’exemple californien, toute entité doit détenir une licence de grossiste avant de vendre, distribuer, négocier la vente ou retourner des médicaments sur ordonnance à une entreprise ou à un professionnel autorisé ; les grossistes ne sont généralement pas autorisés à vendre directement aux patients. Si l’activité consiste uniquement à organiser l’entreposage ou la logistique sans prendre possession des produits, il faut tout de même déterminer au préalable si elle relève du statut de 3PL ; le seul fait de se présenter comme un prestataire de « logistique » ne permet pas d’exclure l’application de la DSCSA et des exigences d’agrément des États.

— Vérifier les licences et le statut de partenaire commercial autorisé pour chaque entrepôt, lieu d’activité et État d’exercice.

La FDA exige que les entreprises nationales et étrangères qui fabriquent, reconditionnent ou réétiquettent des médicaments aux États-Unis enregistrent leurs établissements et inscrivent sur une liste les médicaments commercialisés. Le DECRS précise que les établissements doivent être enregistrés dans les cinq jours suivant le début de leurs activités et que la déclaration annuelle doit être renouvelée entre le 1/10 et le 31/12 de chaque année ; leur statut d’enregistrement peut être retiré de la base de données notamment en cas de mesure d’application de la loi, d’expiration, d’annulation ou d’absence de dépôt.

La fabrication ne se limite pas à la soumission d’un enregistrement. Les CGMP de la FDA exigent que les procédés et les installations soient conçus, surveillés et contrôlés de manière appropriée, que des systèmes qualité, des matières premières et des procédures adéquates, des enquêtes sur les écarts et des laboratoires d’essais fiables soient en place, et que l’état des installations, la maintenance et l’étalonnage des équipements, les qualifications et la formation du personnel ainsi que la reproductibilité des procédés soient assurés. L’examen des demandes d’autorisation de mise sur le marché de nouveaux médicaments ou de médicaments génériques évalue également si le fabricant dispose des installations, des équipements et des capacités nécessaires.

— Déterminer les obligations en fonction des activités réelles de fabrication, de conditionnement, d’étiquetage, de contrôle qualité ou d’entreposage, et conserver les dossiers CGMP.

L’autorisation d’une installation commerciale ne confère pas à une personne le droit d’exercer une profession réglementée. En règle générale, les États gèrent séparément les licences individuelles des pharmaciens et les licences des pharmacies. L’exemple californien exige qu’une pharmacie ait un PIC ; lorsque le PIC d’une pharmacie locale quitte ses fonctions, la pharmacie doit le notifier dans les 30 jours et proposer un remplaçant, lequel doit être approuvé par le conseil. Cette règle ne s’applique qu’en Californie et ne saurait être reformulée comme un ratio uniforme de présence ou une exigence de formation applicable à l’ensemble des États-Unis.

Les grossistes et les 3PL peuvent également être soumis à un régime de responsables désignés au niveau de l’État. La Californie exige que les grossistes soient gérés par un DRIC et que chaque lieu d’activité d’un 3PL soit géré par un responsable désigné ; un mécanisme de notification écrite s’applique au départ de ces personnes. Pour les entreprises de fabrication, il convient de démontrer, au regard des CGMP, que le personnel est qualifié et formé et que les responsabilités en matière de gestion de la qualité sont clairement définies, plutôt que de supposer qu’une licence individuelle de pharmacien couvre automatiquement les activités de fabrication, de vente en gros ou liées aux substances contrôlées.

— Vérifier, État par État, les qualifications individuelles et les règles de remplacement applicables aux pharmaciens, aux PIC, aux représentants désignés et aux responsables.

Les licences des sites des pharmacies et des grossistes sont déterminées au niveau de l’État. La FDA recommande de vérifier la validité de la licence du grossiste ou du 3PL dans l’État où l’activité est exercée ; la base de données des rapports annuels de la FDA recense les licences par installation. Par conséquent, un groupe disposant de plusieurs entrepôts, sites dans plusieurs États ou lieux d’activité ne doit pas se fonder sur un seul justificatif du siège.

Les locaux de fabrication doivent disposer d’installations, d’équipements, de capacités de nettoyage et de contrôle adéquats, maintenus dans le cadre du système qualité CGMP. Les pages de la FDA examinées ne précisent aucune superficie ni aucun seuil de capital uniforme applicable à tous les produits ; le projet ne doit pas en inventer. L’exemple californien distingue la mise à jour de l’adresse du déménagement effectif du site : la première peut relever d’une procédure de modification de licence, tandis que le second nécessite une nouvelle demande, comme un changement de propriétaire.

— Pour chaque site, conserver le numéro de licence, le champ des activités, le responsable, le statut de la licence de l’État et les justificatifs d’inspection.

Il est recommandé de commencer par classer les activités et établir une cartographie des licences requises par État, puis de préparer en parallèle les documents destinés à chaque autorité compétente. L’enregistrement et le référencement des entreprises pharmaceutiques auprès de la FDA se font par soumission électronique de l’étiquetage structuré des produits (SPL) ; selon les explications de la FDA sur eDRLS, les entreprises enregistrées doivent référencer chaque médicament qu’elles fabriquent et qu’elles prévoient de distribuer à des fins commerciales. L’enregistrement et le référencement auprès de la FDA ne constituent pas une demande d’autorisation de mise sur le marché d’un produit.

Les demandes de licences d’établissement au niveau des États doivent être déposées selon les formulaires, les règles relatives aux sites et les exigences concernant le personnel en vigueur localement. La page de demande de pharmacie de Californie met à disposition des formulaires pour les pharmacies communautaires et non résidentes, des déclarations individuelles et financières, des informations sur la propriété et des formulaires relatifs aux personnes autorisées ; la page californienne consacrée aux grossistes indique les demandes de licence de grossiste et de grossiste non résident, les documents relatifs au cautionnement et les qualifications des responsables. Pour les substances contrôlées, les nouveaux formulaires de demande de la DEA distinguent les pharmacies de détail des fabricants, distributeurs, importateurs, exportateurs et autres catégories d’activité.

— Préparer séparément, pour chaque volet réglementaire, les informations relatives à l’entité, à la propriété, à l’adresse, au personnel, à la qualité, à la chaîne d’approvisionnement et aux produits.

Les documents fédéraux consultés indiquent les échéances d’enregistrement des établissements et d’inscription des médicaments sur une liste, mais ne fournissent pas de tableau unique des frais et délais d’approbation des autorisations d’exploitation applicable à tous les États, toutes les activités ou tous les produits. Le DECRS de la FDA précise que les établissements doivent être enregistrés dans les cinq jours suivant le début de leurs activités et que la déclaration doit être renouvelée entre le 1/10 et le 31/12 de chaque année ; en cas de modification des informations d’inscription, l’eDRLS prévoit une mise à jour aux mois 6 et 12.

Les licences d’établissement des États, les enregistrements DEA et les demandes d’autorisation de mise sur le marché des produits ont leurs propres modalités de frais, d’examen et de validité. Ne vous fondez pas sur les formulaires de Californie, une indication de traitement propre à un État ou le délai d’une demande concernant un produit pour promettre un délai fixe à l’échelle nationale. Le budget du projet doit être établi après vérification auprès de l’autorité compétente concernée et à partir des formulaires de demande en vigueur.

— Inscrire au calendrier de conformité les dates d’échéance de la FDA, des licences des États, des déclarations DSCSA et de la DEA.

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Les entreprises de fabrication doivent maintenir en permanence la validité de leur enregistrement d’entreprise auprès de la FDA, effectuer leur déclaration de renouvellement dans les délais et mettre à jour le référencement des médicaments ; elles doivent également maintenir un système qualité conforme aux CGMP. La FDA utilise le statut des établissements dans le cadre, entre autres, des inspections, de la surveillance après commercialisation, des rappels et de la résilience de la chaîne d’approvisionnement. Le non-respect des CGMP peut entraîner la qualification légale des médicaments comme adultérés et exposer l’entreprise à des risques de rappel, de saisie, d’injonction, etc.

Les grossistes et les 3PL doivent déclarer chaque année à la FDA les licences des États et leurs coordonnées, ainsi que les mesures disciplinaires importantes prises au niveau de l’État ou du gouvernement fédéral ; ils doivent également appliquer en continu les procédures de traçabilité DSCSA, de vérification des partenaires commerciaux autorisés et de traitement des produits illicites. Les enregistrements des substances contrôlées doivent être renouvelés avant leur échéance ; la DEA précise que, même pendant la période durant laquelle une réactivation est autorisée, les substances contrôlées ne peuvent pas être manipulées après l’expiration de l’enregistrement.

— Tenir des registres de suivi de l’enregistrement, du référencement, des licences des États, de la DSCSA et des renouvellements DEA, et réaliser régulièrement des audits internes.

Ne présumez pas qu’une transaction sur le capital entraîne automatiquement le transfert de la licence d’exploitation pharmaceutique. Dans l’exemple californien, une transaction unique ou une série de transactions par laquelle le cessionnaire acquiert 50% ou plus des droits économiques constitue un changement de propriété ; tout changement de propriétaire ou de lieu exige une nouvelle demande, déposée au moins 30 jours avant le changement. Les transferts de 10% à 49% du capital, entre autres, relèvent de la procédure applicable aux modifications de licence.

Les responsables, les adresses et les enregistrements des substances contrôlées doivent également faire l’objet de démarches distinctes. En Californie, le départ du PIC, du DRIC ou du responsable d’un 3PL doit généralement être signalé dans les 30 jours ; tout changement d’adresse auprès de la DEA nécessite d’abord une licence de l’État pour le nouveau site. Les enregistrements FDA, le référencement et les déclarations DSCSA doivent aussi être mis à jour en parallèle.

— Avant une transaction, analyser pour chaque État où l’entreprise exerce les activités les démarches requises en cas de changement de propriétaire, de contrôle, de lieu, de responsable ou d’enregistrement associé.

L’autorisation de mise sur le marché d’un produit est distincte de la licence d’une entreprise ou d’une pharmacie. La FDA indique qu’un nouveau médicament doit généralement obtenir l’approbation d’une NDA avant sa commercialisation aux États-Unis ; les médicaments importés peuvent nécessiter une NDA, une ANDA, une BLA, le respect d’une monographie OTC ou une IND, selon le cas. L’enregistrement d’une entreprise, le référencement d’un médicament ou l’attribution d’un NDC ne signifient pas que le produit a été approuvé par la FDA, ni que celle-ci a vérifié les informations.

Avant d’importer des médicaments, les entreprises étrangères qui les fabriquent, les reconditionnent, les réétiquettent ou les récupèrent doivent s’enregistrer auprès de la FDA, renouveler leur déclaration chaque année, identifier les importateurs connus et référencer les médicaments finis ; les médicaments importés doivent également respecter les exigences d’étiquetage et les CGMP. Les règles spécifiques de la FDA relatives à l’exportation de médicaments à usage humain ordinaires n’ont pas été entièrement vérifiées dans le présent document ; il a seulement été confirmé que le formulaire DEA Form 225 couvre l’enregistrement des exportateurs de substances contrôlées.

L’autorisation de mise sur le marché d’un produit, une licence d’un État ou un enregistrement auprès de la FDA ne confèrent pas automatiquement le droit de manipuler des substances contrôlées. La DEA distingue le formulaire Form 224 applicable aux pharmacies du formulaire Form 225 applicable aux fabricants, distributeurs, importateurs et exportateurs ; les catégories, les lieux et les exigences préalables des États doivent être vérifiés séparément.

— Vérifier pour chaque produit la voie d’autorisation de mise sur le marché, les documents d’importation, l’étiquetage, le référencement, les CGMP et l’enregistrement DEA applicable.